见报题为,热烈祝贺李姗和严欢两位同学荣获二

热烈祝贺李姗和严欢两位同学荣获2013年“吴瑞奖学金”

2013年8月18日,我所邵峰博士实验室在Nature杂志(Advance Online Publication)发表题为“Pathogen blocks host death receptor signaling by arginine GlcNAcylation of death domains”的文章。该文章报道了肠道致病菌毒力效应蛋白NleB家族通过N-乙酰葡萄糖胺单糖基化修饰宿主死亡结构域中一个保守的精氨酸抑制死亡受体介导的炎症和死亡信号通路,促进病原菌在宿主体内的生存和繁殖。

“吴瑞奖学金”自2009年起授予在生命科学研究领域选拔出来的杰出博士研究生。该奖学金旨在鼓励博士生努力将自己塑造成未来生命科学领域的带头人,同时也纪念吴瑞教授在培养中国新一代生物学家方面所做出的杰出贡献。

通过三型分泌系统将毒力效应蛋白“注射”到真核细胞内,从而阻断或调节宿主的各种信号通路,是常见革兰氏阴性致病菌感染和致病的重要机制。邵峰实验室的一个研究方向是以痢疾杆菌和肠致病大肠杆菌等肠道菌为模型研究三型分泌系统在病菌逃逸和抑制天然免疫中的功能和分子机制。此前有关肠致病大肠杆菌的研究已报道了多个具有抑制宿主NF-κB炎症反应活性的三型分泌系统效应蛋白,但这些效应蛋白的生化作用机制以及他们在细菌感染动物中到底起什么样的作用是该领域的一个重要问题。

2013年共10名同学获得“吴瑞奖学金”,我所李姗和严欢获此殊荣。图片 1

邵峰实验室在此前的研究中揭示了NleE效应蛋白抑制NF-κB通路的机制是通过甲基化修饰该通路中的TAB2/3分子C端锌指结构域中的一个半胱氨酸,从而阻断TAB2/3介导的泛素链信号识别和传递(Zhanget al., Nature 2012)。在这项关于NleB作用机制的研究中,他们首先发现NleB能有效抑制肿瘤坏死因子激活NF-κB炎症反应,而对IL-1β激活NF-κB没有影响。随后他们综合酵母双杂交和免疫共沉淀等生化手段,鉴定出TNF受体下游的接头分子TRADD为NleB的宿主靶蛋白,并发现NleB作用于TRADD C端死亡结构域并抑制其寡聚化。与生化结果一致的是,他们发现NleB不仅能抑制TNFα激活NF-κB炎症反应,而且也能有效阻断TNFα诱导细胞凋亡和坏死。通过一系列的质谱分析和体内外的生化实验,他们进一步揭示NleB是一种全新的糖基转移酶,对TRADD死亡结构域中235位的精氨酸进行N-乙酰葡萄糖胺化修饰,导致该结构域丧失寡聚化的活性。

人基因组编码34个死亡结构域蛋白,其中三分之一都含有这个保守精氨酸,它们多在TNFR1、FAS和TRAIL等死亡受体通路中起重要功能。通过大量细菌感染和体外生化实验,邵峰及其同事进一步发现,NleB可以高效修饰多个在死亡受体通路中起关键作用的接头蛋白,部分修饰TNFR1和FAS等死亡受体本身,但不能修饰不含有保守精氨酸的死亡结构域蛋白Myd88和IRAK1。其中对FAS的修饰位点正是在自身免疫性淋巴细胞增生综合征中有高频率突变的位点。他们的工作表明NleB最主要的功能实际上是通过阻断死亡结构域介导的DISC(death inducing signaling complex)复合体的形成,从而抑制TNFα,FAS ligand和TRAIL等死亡受体配体诱导宿主细胞凋亡和坏死。在小鼠感染的实验中,他们还发现NleB糖基转移酶活性的缺失导致细菌不能在肠道中有效定殖。结合此前的工作,这项研究表明对肠致病大肠杆菌来说仅仅抑制NF-κB炎症通路不足以帮助病菌实现宿主体内定殖,还需要抑制死亡受体介导的免疫防御通路。

李姗 2007年入学,在邵峰博士的指导下研究病原微生物感染和宿主先天性免疫的分子机制。她在工作中发现肠道致病菌毒力效应蛋白NleB家族可以N-乙酰葡萄糖胺单糖基化修饰宿主死亡结构域中一个保守的精氨酸,从而抑制死亡受体介导的炎症和死亡信号通路,促进病原菌在宿主体内的生存和繁殖。

该项研究首次报道病原菌可以直接作用于死亡受体复合物,展示了一种全新的病原菌毒力作用机制,揭示了肠致病大肠杆菌如何通过抑制天然免疫实现在宿主体内有效定殖的分子机制。更为重要的是,N-乙酰葡萄糖胺这种翻译后修饰以前一直被认为只发生在丝氨酸/苏氨酸上,这种O-连接的N-乙酰葡萄糖胺修饰在细菌到人中都保守,已有超过1,000种蛋白被发现存在这种修饰,该修饰被认为和蛋白质磷酸化类似,在细胞信号转导中起重要作用。邵峰实验室的工作首次报道了在精氨酸上也可以发生N-乙酰葡萄糖胺修饰,由于以前对这种修饰的鉴定都是基于O-连接的假设,这项研究也暗示精氨酸N-乙酰葡萄糖胺化这种新型蛋白翻译后修饰可能广泛存在,在调节信号转导中发挥重要作用。

该项研究首次报道病原菌可以直接作用于死亡受体复合物,展示了一种全新的病原菌毒力作用机制,揭示了肠致病大肠杆菌如何通过抑制天然免疫实现在宿主体内有效定殖的分子机制。以前人们发现的上千种蛋白质N-乙酰葡萄糖胺修饰只发生在丝氨酸/苏氨酸上,并且被认为和蛋白质磷酸化修饰类似,在细胞信号转导中起重要作用,而现在,李姗同学的研究说明精氨酸N-乙酰葡萄糖胺化这种新型蛋白翻译后修饰可能广泛存在,为我们理解真核细胞如何调节信号转导提供了新的方向。图片 2

邵峰实验室博士研究生李姗和张丽为本文共同第一作者;质谱中心技术员李琳和丁小军,邵峰实验室博士后姚庆、董娜和研究生高文青,王晓东实验室博士后孙丽明以及北京大学研究生容杰和陈兴研究员也参与了部分研究工作;质谱中心主任陈涉博士和邵峰博士为本文共同通讯作者。此项研究工作受到科技部973计划、北京市科委和美国霍华德-休斯医学研究所资助,在北京生命科学研究所完成。

严欢是来自李文辉实验室的08级博士研究生。目前主要研究方向为探索乙肝病毒与丁肝病毒入侵肝细胞的机制。

长期以来,乙肝病毒的受体一直是个谜,人们对其入侵过程更是知之甚少。严欢及其团队设计了一段含有非天然氨基酸的病毒多肽为配体,以树鼩原代肝细胞为材料,通过光交联与串联亲合纯化的方法,特异性的追踪与纯化与靶分子与配体的复合物,并通过质谱的手段鉴定出了肝细胞特异性表达的多次跨膜的转运蛋白——钠离子牛磺胆酸共转运蛋白。随后他们从相互作用、功能获得和功能丧失等多个层面证明了NTCP是乙型肝炎与丁型肝炎的功能性受体。

乙肝受体NTCP的发现为人们认识乙肝病毒的入侵机制打开了一扇门,为进一步的机制研究提供了一个很好的切入点,同时也为乙肝及相关疾病提供了一个新的治疗靶点。此外,NTCP的发现解决了长期困扰该领域的"缺乏有效的体外感染模型"的问题,它将为高通量药物筛选提供新的条件,加速抗乙肝新药的开发过程。

李姗和严欢两位同学受邀将参加10月20日—21日在复旦大学举行的颁奖典礼和第四届“吴瑞纪念研讨会”。

李姗获奖感言:

2006年夏天,吴瑞先生作为学术委员会成员来到北京生命科学研究所,时为大三暑期学生的我有幸作为学生代表与吴老先生共进午餐,七年过去,吴老先生拍着我的肩膀对我的鼓励和寄语犹在耳边。在博士毕业之时荣获吴瑞奖学金,是对我学生生涯最大的肯定。

在收到吴瑞纪念基金会的获奖邮件时,心中有欣喜,但更多的是思考。探索未知的过程充满不确定,充满失败,个中滋味只有经历过的人才能体会。感谢我的母校北京生命科学研究所和中国农业大学,她们指引着我要“辨伪求真、追求卓越、自律自省、宠辱不惊”;感谢我的导师邵峰博士,能让我在如此卓越的实验室接受知识和人格的双重训练;感谢我的家人,无怨无悔不求回报倾其所有的付出,让我没有任何后顾之忧。

奋斗的过程总是苦,努力的结果总是好!未来的某一天,我们都会感谢现在如此努力的自己!与每一颗不甘平凡的心共勉!

严欢获奖感言:

在当前的环境下,生物科学研究似乎是高风险,低回报的的一份事业。孰不知,科研最大的乐趣就在于在漫长辛苦枯燥的实验过程中,经历无数次的失败,承受屡屡的失望,享受偶尔的惊喜,最后在真理降临激动人心的一刻回味一路走来的点点滴滴。在这一刻,也许只是关键结果出现那几秒钟,你会发现,这是一种无法用金钱来衡量的人生收获,一切的付出都变得那么有意义。这让我想起听过很多遍的一段话:每天的奋斗就像对参天大树的一次砍击,头几刀可能了无痕迹,每一击看似微不足道。然而,每一次失败都会增加下一次成功的机会,累积起来,巨树终会倒下。但不知有多少人在之一刻来临之前放弃、离开。希望真正热爱生命科学的同学们能够排除干扰,坚持自己的理想,不留人生的遗憾。

吴瑞奖是对我以往工作的肯定,但也对未来的工作提出了更高的要求与期待,同时也意味着肩上担负起了吴瑞老师薪火相传的责任。从现在起,我要忘却昨日的成绩,在新的起跑线上,充满自信地迎接新的挑战。

本文由王中王鉄算盘开奖结果发布于王中王算盘三期必开奖,转载请注明出处:见报题为,热烈祝贺李姗和严欢两位同学荣获二

TAG标签:
Ctrl+D 将本页面保存为书签,全面了解最新资讯,方便快捷。